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生物所解析重大疾病治疗靶点药物蛋白结构

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  近日,中国农业科学院生物技术研究所微生物蛋白质工程团队梅子青课题组与清华大学、北京理工大学和安徽农业大学展开密切合作,解析出以去泛素化酶(DUB)为靶点的重大疾病治疗药物蛋白结构,相关研究成果在线发表在《细胞研究(Cell Research)》上。

  表观遗传学研究表明,生物大分子(蛋白质,核酸、多糖等)的动态化学修饰具有重要的生物学调控功能。其中,蛋白质泛素化的精确时空调控可保证细胞和生物体功能的正常运行。研究发现,负责泛素化修饰逆调控的去泛素化酶(DUB)的异常过度表达可引发肿瘤等恶性疾病,因此DUB被认为是极具潜力的重大疾病治疗新靶点。国际同行在2010年发现了DUB家族蛋白的第一个高选择性小分子前体物质IU1,但缺乏结构生物学数据,对该前体与一种DUB家族蛋白USP14的选择性机制不清楚,阻碍了具有更高活性和选择性的小分子药物的开发。

  该课题组与国内同行展开密切合作,采用结构生物学方法,首次解析出USP14/IU1复合物的晶体结构,发现了小分子IU1在USP14上的靶向结合位点。后续的系列生物化学与生物物理学实验,表明IU1是通过空间阻滞的别构调节方式选择性抑制USP14。此外,基于结构生物学和构效关系分析,该团队已优化出选择性不变、活性提高10倍的小分子IU1-248。该研究揭示了小分子IU1选择性抑制USP14的分子机制,证明了DUB作为肿瘤治疗药物靶点的可行性,在以DUB为靶点开发靶向小分子药物研究上迈出了重要一步。工作发表以后,美国基因泰克公司和辉瑞制药公司的研究人员对该晶体结构展现了极大的兴趣。

  该研究得到了中国农科院科技创新工程、十三五国家重点研发计划、国家自然科学基金等的资助。(通讯员 崔艳)

  原文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-018-0091-x

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