法国时间6月28日晚10点，刘雪雪收到了Science杂志编辑的来信。信中不仅有满满的正面评价，附件还有编辑亲笔批注的建议。
刘雪雪感到心脏怦怦直跳，她盯着屏幕反复确认，每一句话都读了好几遍，生怕自己看错。
这样心跳加速的时刻，在过去3年中有过无数回——琢磨审稿人意见时的高度紧张、连续开会讨论时顾不上吃午饭的忙碌、在异国的公交站晕倒……
如今论文被接收，她终于“守得云开见月明”。与导师分享喜讯后，彻夜难眠的她在书桌前默默笑了很久。“正是那些充满煎熬、焦虑和无数次推翻重来的时光，锤炼了我直面科研挑战的勇气与韧性。”刘雪雪告诉《中国科学报》。
这篇以刘雪雪为一作的研究，日前发表于Science。这项研究回答了与马被驯化相关的基因变化，为骑乘文明的兴起奠定了关键的遗传基础。
论文截图
适合骑乘的关键基因
2021年，刘雪雪受欧盟玛丽·居里学者项目的奖学金资助，在法国国家科学研究中心教授Ludovic Orlando的指导下，开展家马表型的遗传演化机制研究。
在刘雪雪先前的研究中，她曾解析藏马为什么适应高海拔环境。这一次，她与团队想回答一个更有趣的问题：究竟是什么基因发生变化，使得马被驯化、易于人类骑乘？
刘雪雪和团队收集并分析了537个古代马的基因组，并对照现代马中涉及身高、毛色、疾病、环境适应性以及运动能力等重要性状的266个关键突变，构建了马的群体历史动态模型，为后续选择强度的推断提供了基线。
选择强度，是量化某一基因位点重要性的关键参数。基于已有的统计学方法，刘雪雪开发了一种新算法，计算马的群体样本在不同时间发生突变的频率。
研究锁定了14个受到强烈自然/人工选择的突变位点。其中，GSDMC基因的结构突变强度引起了他们的注意——该突变在马被驯化之前非常罕见，但在马匹快速扩散到欧亚大陆的过程中几乎普遍存在。
GSDMC基因的突变有没有可能是马易于乘骑的关键？刘雪雪开始设计小鼠行为学、解剖学等一系列验证实验。
刚开始，刘雪雪和师妹、论文共同一作贾垚甄尝试了多种方法评估小鼠的运动表现，例如跑步机、肌肉力量测试等。但现实却很残酷：这些方法不仅让小鼠的损伤很大，而且数据往往不理想。
实验团队常常在鼠房里耗上一整天，甚至连休息的时间都没有，但最后收获的却是一堆无法使用的数据。刘雪雪记得，贾垚甄常带着疲惫又失望的神情回来，但依然第二天一早就继续尝试。“作为团队的一员，我能感受到那种压抑和焦虑。”刘雪雪说。
她们反复查阅文献，交流讨论，进行了无数次探索，终于找到行之有效的方法：在正式实验之前，先开展预实验，让小鼠逐渐适应转棒仪。
这个看似简单的调整，却让实验数据的质量有了质的提升。缺失GSDMC基因的小鼠表现出脊柱结构改变、肌力增强、运动协调性提高等特点。除了跑转棒，他们还让小鼠做“引体向上”，GSDMC基因敲除后的小鼠展现了卓越的上肢力量。
上述结果说明，GSDMC基因的变异在马的脊柱进化中起到了关键作用，可能直接促进了更适合骑乘的脊柱结构形成。此外，GSDMC的突变也与国内赛马性能的重要表型指标——体长率密切相关。
刘雪雪解释，这项研究不仅能更好地理解马与人类共同进化的历史，也对现代马产业的培育有所启示。借助遗传标记来优化育种策略，有助于更高效地选择具备优良体能和结构优势的个体。
刘雪雪在法国实验室
反复打磨，并肩作战
为确定并验证一个基因突变引起了乘骑变革，从最初的数据分析，到论文定稿，再到反复应对审稿意见，每一项分析往往需要重复十几遍。
小鼠验证实验打磨了一年之久后，团队信心满满地将文章投至Science，审稿人却质疑他们计算选择系数的创新性方法，要求“大修”。
这给了刘雪雪当头一棒，“我们不得不重新审视整个框架”。她将分析集中在现代马的祖先，并进一步比较拟合程度，尽可能避免多个遗传背景对计算结果的干扰，最终证明了方法的可行性。
二审过程同样让刘雪雪心弦紧绷。在6个星期的期限内，她与团队需要说明，群体进化模型是否受到群体结构偏差的影响。
好在，有中国农业科学院北京畜牧兽医研究所（以下简称牧医所）研究员蒋琳与她打配合。蒋琳曾是刘雪雪的博士生导师，也是她的博士后联合培养导师。蒋琳在国内奔走马场，收集马群体的表型。在牧医所的实验室，团队手工检测了900多个个体的基因突变位点，分析突变位点与体长率的关联。
在看似不可能的6个星期里，紧密的配合与严密的实验验证使让文章顺利发表。
刘雪雪告诉《中国科学报》，科研没有捷径，每一次重复都是纠错，每一次纠错都是积累。反复打磨的过程，让她学会正确看待错误，也让她在挫折和挑战中不断成长、沉淀能力。正如导师Ludovic曾激励刘雪雪所说的那样：“不是working makes a paper，而是thinking makes a paper。”
研究团队在牧医所
刘雪雪记得，因连续数月高强度工作陷入低谷时，Ludovic强制要求她休假一周；在修改论文的最后关头，Ludovic几乎每天都抽出时间与她线上沟通——无论是在机场，还是出差途中，他都会坚持听她汇报进展，逐条讨论修改意见；在她尝试从头构建模型时，Ludovic亲自打开说明书，和她一起逐行核对指令，确保没有任何细节上的疏漏……
“那种导师与学生并肩作战的场景，让我至今难忘。”刘雪雪说，科研对她而言不仅是数据和实验，也是团队成员间的信任与相互支持。
无心插柳，马不停蹄
2014年，刘雪雪来到牧医所读硕士，蒋琳也是在那一年回国入职牧医所。二人在畜禽种质资源保护与利用科技创新团队相遇。
那时，课题组主要聚焦羊的研究。在国内，马术运动及民间的赛马产业规模较小。因此，关于马的研究获得的经费支持很少，在国内处于边缘的“冷门”。
刘雪雪在探索自己的课题方向时，曾用马的X染色体数据“练手”，没想到从中发现了与身高相关的染色体变化，并成功发表了她的第一篇实验类文章。
蒋琳随即鼓励她把马的课题进行下去。“国外马的研究非常成熟，但全球性的研究中，很少看到我们中国的马，可我们明明有那么丰富的马遗传性状多样性与好的品种。”蒋琳告诉《中国科学报》，国内马的研究空白必须要填补。
2018年，刘雪雪只身一人前往意大利，参加国际马学大会。当时还有个小插曲，此前牧医所没有让学生单独出国参会的先例，是蒋琳不断说服领导，为刘雪雪争取到了这个宝贵的机会。
刘雪雪也没有辜负“伯乐”蒋琳的期待。在会议上，Ludovic对刘雪雪汇报的高海拔适应性研究产生了极大的兴趣，二人的交流从台上进行到台下。
2018年，刘雪雪参加马学大会
而蒋琳和Ludovic的相识更早。2017年国际动物遗传学会的会议间隙，蒋琳与Ludovic坐在都柏林大学的草坪上，一边吃午餐，一边畅谈着资源共享与合作的无限可能。
Ludovic拥有顶尖的生物信息分析实验室，在古马基因组领域有成熟的研究方法与数据积累。然而，他的实验室缺乏做验证实验的条件，而这恰恰是牧医所团队的优势所在。
蒋琳向他提起，课题组有深入研究马遗传育种的学生，也许未来可以到Ludovic的实验室深造。
刘雪雪博士毕业后，顺利申请到博士后外派项目，进入Ludovic的实验室开展研究。几年过去，中、法两个实验室配合，做出了许多令他们骄傲的成果。2021年，他们在Current Biology发表文章，发现了中国家马体高变异的主效基因。这一次，他们更是在顶刊揭示了马驯化的关键基因变化。
刘雪雪（中）、蒋琳（右）与Ludovic
“当初可能没有觉得能走这么远，而最终的结果还是很令人振奋的。”蒋琳表示，两个团队希望在不久的将来打造国际联合实验室，继续为马的育种产业作出贡献。
刘雪雪回想，硕士期间看似偶然的开始，却将成为她一生的事业。“对我来说，马不仅是一种研究对象，更像是命运带给我的礼物，让我在科研道路上不断探索、不断成长。”
在这个小众的领域，她们互相支持，“马不停蹄”把冷门做热。
相关论文信息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4581
